2018年細胞治療行業研究報告-NEW-ONE熱點

2018年細胞治療行業研究報告

作者:Aimee    發表日期:2018-05-28 15:41:24

來源:賀菊穎 中信建投證券


國際巨頭重金加碼細胞治療

國際巨頭紛紛佈局CAR-T業務,諾華、吉列德(KitePharma)、新基(JunoTherapeutics)三巨頭領跑。

自從賓夕法尼亞大學CarlHJune教授實現CAR-T細胞治療後,國際上已有多家公司開展CAR-T療法的進一步探索。

最早進行CAR-T細胞治療開發的三家公司為諾華、KitePharma以及JunoTherapeutics,KitePharma被吉列德以119億美元收購,Juno被新基以90億美元收購剩餘90%股權,交易完成後,Juno成為新基全資子公司。

2018年3月,由凱特製藥(KitePharma)兩位前高管創辦的AllogeneTherapeutics獲得3億美元融資,創下了初創公司的融資估值和融資速度的記錄。

諾華製藥(Novartis)作為進入CAR-T領域的較早的製藥公司,與美國賓夕法尼亞大學的合作,已經擁有領先的CAR-T研發管線,成功入駐第一梯隊。

2014年7月根據新藥臨床試驗申請(IND),將CTL019用於治療兒童和成人復發或難治性的急性淋巴細胞白血病(ALL)患者;2015年4月在全球範圍內啟動了CTL019治療ALL的2期臨床試驗,12月中期臨床數據顯示接受CTL019治療後,完全緩解率達到了93%。

2017年8月CTL019(Kymriah)獲得FDA批准上市,成為人類歷史上首個上市CAR-T治療產品。

凱特製藥(KitePharma)是CAR-T治療新星,已被吉列德以119億美元收購。2016年9月Kite公佈了KTE-C19的二期臨床研究中期數據,瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者總體反應率達到76%,完全緩解率達到47%;轉移濾泡性淋巴瘤患者總體反應率達到91%,完全緩解率達到73%。

同年12月KitePharma已就其CAR-T療法KTE-C19向FDA提交上市註冊申請,針對的適應症為不適合自體幹細胞移植的復發/難治侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)。2017年10月其產品KTE-C19(Yescarta)獲得FDA批准上市。

JunoTherapeutics,已被新基公司(Celgene)以90億美元收購,Juno與紀念斯隆-凱特林癌症研究中心(MemorialSloanKetteringCancerCenter)、弗雷德·哈金森癌症研究中心以及西雅圖兒童醫院(SeattleChildren'sHospital)三家研究中心合作,集結了領域內頂尖的專家。

儘管首個臨床產品JCAR015因嚴重副作用而終止,另外兩個研發項目JCAR014和JCAR017臨床結果較好,為Juno帶來了曙光;JCAR017在臨床數據上的表現比KTE-C19更優秀,JCAR017或將成為非霍奇金淋巴瘤患者的新選擇,有成為Best-in-Class產品的潛質。

目前經過改進的JCAR017在治療復發或難治的B細胞非霍奇金淋巴瘤中,有43例可評估案例,3個月的總體反應率ORR為80%,完全緩解率CR為73%,預計Juno將於今年下半年提交CAR-T註冊申請,最快將於年內獲批。

自2012年諾華和CarlJune教授合作開發CAR-T療法以來,美國多家大型藥企加入了CAR-T研發競爭的行列,紛紛與CAR-T研發公司合作,Juno、Kite、Cellectis、Bluebird、南京傳奇等公司目前均與跨國藥企巨頭簽署了研發或銷售合作協議。

細胞治療仍存兩大預期差

細胞治療在二級市場已獲得較高關注度,但我們認為仍存兩大預期差,第一,細胞療法的商業價值仍未被市場充分認識;第二細胞療法的商業化進程可能被低估。

股價並未完全反應細胞治療的商業潛力:全球細胞治療龍頭KitePharma市值120億美元,JunoTherapeutics市值100億美元,Bluebird市值85億美元,我國細胞治療龍頭公司金斯瑞生物科技佈局與Bluebird、Juno相近,LCAR-B38M-CAR-T在多發性骨髓瘤適應症研發進度第一。

臨床表現上,2017年ASCO大會上,非完全可比口徑,南京傳奇的LCAR-B38M錄得更高完全緩解率(73%vs27%),首批25位治療患者已治療超過1年,其中20位仍維持完全緩解狀態,具有成為First-in-Class及Best-in-Class產品的潛力,市值僅445億港元(對應57億美元)。

市場主流觀點認為細胞治療只能用於復發難治血液腫瘤,市場空間相對較小,我們認為隨着研發推進,細胞治療將用於非復發難治血液腫瘤及實體瘤,有望把腫瘤變成慢性病,市場空間巨大。

市場主流觀點認為細胞治療在我國商業化尚早,還沒到貢獻利潤的時候,我們認為龍頭公司有技術積累,有商業化能力,藥審鼓勵創新和急需用藥,商業化進程有望超出市場預期,最快有望在2019年初實現商業化。

市場主流觀點對細胞治療研發公司進行推薦,我們認為細胞治療研發服務商也同樣值得關注,細胞治療產品安全性評價市場空間在15-21億之間,且隨着新增靶點推進,市場需求會持續增長,重點推薦細胞治療安全性評價領域相關標的。

此外,細胞治療產品慢病毒載體市場空間在10億元左右,且慢病毒載體評價周期長、壁壘高,隨着細胞治療產品的上市,有望形成類似獨家CMO供應模式,建議關注慢病毒載體供應商。

預期差之一:商業價值被低估

不僅僅是「復發難治」腫瘤

目前已獲批上市的Kymriah和Yescarta適應症均為復發難治血液腫瘤,但這是出於倫理學的要求和註冊策略的選擇。

我們認為,這並不意味着細胞治療必須用於治療復發難治的血液腫瘤,而是有望向前推移。

以自體造血幹細胞移植治療多發性骨髓瘤為例,目前無進展生存期為3-5年,以細胞治療產品臨床階段的表現,有可能替代自體造血肝細胞移植。

免疫療法能夠配合多種癌症復發治理優化患者的治療效果。這種治療方法就像給人體注射腫瘤疫苗,當人體中有腫瘤有害細胞時,腫瘤免疫細胞會第一時間殺死腫瘤細胞,現在的宮頸癌就能通過注射宮頸癌疫苗來預防。

預計臨床試驗設置為試驗組(細胞治療產品)、對照組(自體造血幹細胞移植),比較二組無進展生存期,假設細胞治療獲得更好的臨床數據,細胞治療的市場將從復發難治血液腫瘤拓展到非復發難治血液腫瘤。

從血液腫瘤到實體瘤

雖然細胞治療在血液腫瘤上已經證明療效,但是在實體瘤上的應用前景則存在分歧,我們認為細胞治療下一個重要目標就是攻克實體瘤,目前細胞治療用於實體瘤已經在部分癌種和靶點上取得讓人激動的成果。

2015年11月,美國腫瘤免疫學年會(SITC2015),NY-ESO-1靶點TCR-T療法的用於滑膜肉瘤的臨床試驗數據(NCT01343043)發表,總體應答率達到50%,而且T細胞在患者體內持續存活。

2018年2月,ScienceTranslationalMedicine報道,史丹福大學醫學院的研究人員將兩種免疫刺激劑(OX40抗體以及CpG的寡核苷酸短DNA片段-TLR9)直接注射到90隻小鼠的實體瘤中,有效消除87隻小鼠體內所有的癌症痕跡,另外3隻腫瘤復發,在經過第二次治療後都再次消退。

2018年3月,Nature雜誌發表一組來自日本的科學家團隊的研究,通過將IL-17以及CCL-19基因轉入CAR-T細胞製備出能夠有效殺傷腫瘤的「超級CAR-T細胞」,在小鼠實驗中效果相當驚喜,荷瘤小鼠生存率達到100%,相比之下,採用常規CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。

國內企業在實體瘤治療大潮中激流勇進。

科濟生物2017年公佈了全球首個針對GPC3靶點的、使用細胞治療難治復發肝癌的I期臨床試驗結果。13名CAR-T治療的患難治復發的肝細胞癌患者均耐受良好。

隨後將開展全球1b/2期臨床,在5名可進行療效評估的患者中,1名患者出現部分緩解,2名疾病穩定,2名患者疾病進展(一名在治療12月後死亡)。

4名病人生存期分別超過14個月、20個月、14個月和10個月。2017年12月28日,CAR-T-GPC3獲得CFDA的受理,是國內首個用於實體瘤臨床試驗的CAR-T。

此外,科濟生物還佈局針對膠母細胞瘤的EGFR/EGFRvIII雙靶點CAR-T的臨床試驗,針對胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶點治療的CAR-T的臨床試驗。

儘管當前還沒有實體瘤細胞治療產品進入大規模人體試驗,但我們對技術進步持有樂觀態度,隨着新型高特異性靶點的發現及基因編輯技術的快速進步,實體瘤攻克將成為可能。

納入醫保,解決患者沉重負擔

儘管Kymriah和Yescarta已獲准上市,但由於高昂的治療費用和不確定的醫保支付政策,目前大量美國患者目前有大量患者在排隊等待,除非簽訂文件表示願意在醫保不予支付時承擔全部治療費用。

根據BiopharmaDive信息,美國醫療保險巨頭CMS在4月初將細胞療法Kymriah、Yescarta納入其醫保B計劃,並將分別支付上限50萬美元、40萬美元。我們認為CMS做法符合藥物經濟學邏輯,原因如下:

1)Kymriah用於治療復發急性淋巴細胞性白血病(ALL),該疾病復發患者一般需要異體骨髓移植治療,費用在50-80萬美元,且後續幾年維持用藥仍有高額費用;Yescarta用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤,需要造血幹細胞移植的費用也在30萬美元以上;

2)Kymriah一次治療費用47.5萬美元,Yescarta一次治療費用37.5萬美元,且根據Kymriah數據,60%患者在至少14個月後仍維持治癒狀態,即具有一次治癒的可能,長期看有一定經濟性。

3)細胞療法從定價上基本與骨髓移植可比,遠期費用上看,甚至可能低於骨髓移植,假設細胞療法的使用往前推移替代骨髓移植,則經濟性將更顯著。

中國骨髓移植費用一般在20萬元左右,移殖前後用藥成本大概在30萬元左右,考慮醫保報銷後,患者自付部分約為10萬元,作為有一次性治癒可能的療法,細胞治療定價30-50萬並不算很貴,我們對細胞療法納入醫保持樂觀態度。

降低細胞療法生產成本

T細胞腫瘤免疫療法通過從患者或者捐獻者外周血分離獲得特定亞群的T細胞,進一步激活、基因修飾獲得CAR-T細胞,擴增培養從而到達治療級別的細胞數,再經過洗滌濃縮回輸患者體內進行治療。

CAR-T製作過程的無菌操作、純度、製備結果的安全性等質量控制對後期的療效有着重要影響,所以確保生產過程的標準化和自動化,做到藥效和風險可控是首要任務。

從分離收集T細胞,到激活修飾再到擴增細胞、回輸病人體內是複雜的流程,傳統人工製備面臨極大挑戰:

第一是環境挑戰,製備過程污染的可能性很大;

第二是人為差異,每個操作人員的偏好會導致產品參差不齊,產生差異性;

第三是作為高度個性化產品,每個患者即一個生產批次,與傳統製藥工藝有較大差異;

第四,血液腫瘤患者病情進展極快,需要儘量縮短製備時間及時回輸,並提高成功率。

因此,CAR-T生產過程的標準化、自動化以及安全性、無菌性、純度等質量控制是客觀評價緩解率的先決條件。

本文來源:http://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1527492841&ver=903&signature=F5XQbQnV-sLb1ot6A2Z27QFWsRE7iVPWGBCe1QzGJbRIhyo85Kn*EM-fbjRsrswG6cLldlVIOV0jy2l34ejqtz9Pz3JhmFLaLOb*h1bSDhJkefYkw7YK*6TuwV0wO6HK&new=1




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