全球前沿周报第二期 | 创新力是根本,寻疗效、代价、风险之平衡

作者:Jennifer    發表日期:2019-05-15 11:30:26

创新力是根本,寻疗效、代价、风险之平衡 

图片来源:国金医药 全球前沿 版权



本周观点

◾ 现状:(1)我们认为,中国医药已经从原料药生产、跟随仿制药、me-too创新,迈向全球水平的自主创新的崭新阶段;(2)但在面对不同开发阶段(实验室概念~上市获批)、不同药物(小分子、生物大分子、细胞、基因、联合)、错综复杂的失败陷阱与重磅药潜质光环的诱惑下,评估上市公司的创新立项或并购的价值增量,看似不确定性、或者说赌性太多;

◾ 逻辑:(1)我们在实地调研美国顶尖创新药风投的基础上,通过每周复盘美股与全球过千家药企与创新企业走势与动向,发现在上述诸多看似高不确定的过多影响因素中,存在一些简单逻辑可以确定的作为评判创新药价值的量尺;(2)美国Top1生物医药创新集群地波士顿的多家风投,就成功在最早期参与了Agios、Editas、Moderna等,而他们赖于衡量的一些标志可以借鉴,比如新药针对的适应症市场,是否足够刚需、紧迫、且足够空白;比如靶点的基础科学机制是否逻辑清晰、确定;比如药物剂型/给药路径或疗法手段是否足够创新、又可施行,等等;

◾ 投资策略:

▪  看好重点:(1)药物机制Top1看点:免疫疗法及相关(包括新的小分子),尤其是肿瘤免疫治疗领域,已经是、并将持续是未来创新重磅药出产重镇;(2)技术手段Top2看点:基因编辑、测序、治疗相关,免疫细胞及其膜外蛋白表达、质粒载体、靶向链接蛋白(BiTE)等;(3)适应症Top3领域:创新成果最丰硕领域为肿瘤、糖尿病、眼科。

▪  规避风险点:(1)存在卓越重磅药的非空白适应症领域;(2)单一靶点与手段追随者众的领域(因为拼疗效、价格与销售渠道的代价更大);(3)创新手段在人体实施中的一些致命缺陷,往往会被忽视。


市场回顾

周纳斯达克生物技术指数显现疲态;医药医疗相关822只股中亮点与警醒并存:①RNA基因疗法眼科突破,周冠军ProQR收获翻倍涨幅;②头颈癌全球最大3期临床试验(Multikine免疫疗法-白介素注射)将在2019年初完成,月冠军Cel-Sci公司市值翻3倍; ③拥有全球唯一在售(业绩不佳)的吸入式胰岛素的Mannkind公司周股价反弹61%,因Tre-T 产品合作获现金支撑。

A股①生物药子板块近一周(截至20180907)和一个月涨幅0.004%、0.36%跑赢大盘、创业板以及其他细分子板块,或许也验证创新才是出路;②医药部分超跌个股反弹力度是上周2倍。


“大象”起舞,创新力是根本驱动

▪ 截至2018年9月7日的近半年里,虽然全球资本市场波动徘徊,但是,市值Top20的医药巨头中,创新路线的Illumina、礼来和默克,市值分别是514亿美元、1143亿美元和1850亿美元,也获得43%、37%、29%的涨幅。


----“基因磁带”修复,RNA疗法公司ProQR一周翻倍

RNA疗法公司ProQR 2017~20180907走势、与纳斯达克指数 /纳斯达克生物技术指数对比

来源:Wind, Bloomberg, 国金医药 

可修复超过20,000种致病G-to-A突变的ProQR 公司 Axiomer平台及其在研管线

来源:公司官网, 国金医药 

              核心亮点,是其利用寡核苷酸编辑RNA中单个核苷酸的新方法。这些经过编辑的寡核苷酸(EONs)对RNA进行特异性A-to-I改变,以逆转目前无法治愈的疾病的根本原因。该公司平台专门设计的EON,吸引细胞自身的RNA编辑机制,并将其引导至突变位点,在那里修复RNA,从而产生功能性蛋白质。有超过20,000种引起疾病的G-to-A突变,可以使用这种独特的专有平台技术进行靶向治疗。

----头颈癌免疫疗法Multikine临床3期将完成,Cel-Sci股价单月翻3倍

全球最大&头颈癌免疫疗法首个3期临时试验完成在即 -Cel-Sci公司市值月翻3倍

来源:Wind, Bloomberg, 国金医药 

全球的头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)相关在研药物

来源:Nature Reviews | Drug Discovery, 国金医药 

             Cel-Sci公司近一个月股价直涨3倍,其Multikine疗法临床3期的结果预计在2019年初获得公布。①这一临床试验之所以众目期待,是因为,这是迄今为止,全球最大的(928名入组)一个处于三期的头颈鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma of the head and neck,SCCHN SHCCN)的临床试验。②SCCHN是一种能够影响口腔、咽、喉、鼻腔、鼻旁窦和唾液腺的癌症,仅2017年,美国、五个主要的欧洲市场以及日本就预计将有近13万名患者被诊断为SCCHN。其中,约60%的患者将被诊断为局部晚期疾病,大部分将接受多重疗法,包括手术和放化疗。其中,超过50%的患者将会局部复发或者远处复发,经历现有化疗等复合手段治疗,中位总生存期(OS)小于10个月;现有默沙东和百时美施贵宝的PD-1药物被批准用于复发或转移性SCCHN。③公司在2018年8月21日的致股东信中发布,此三期临床试验的入组招募是在2016年9月完成的,公司认为最快结果将会在2019年初获得;一旦3期临床结果积极,公司将会在全球范围申请上市销售Multikine(白介素注射液)。此病症每年影响约650,000名患者的癌症,美国食品和药物管理局(FDA)已经有60年没有批准过头颈癌晚期的新药了,市场空白很大,所以FDA已在此适应症中授予Multikine 孤儿药身份。

----Mannkind公司本周反弹61%,吸入胰岛素再引深思

周涨61.1% - 吸入胰岛素公司MannKind再入视野而辉瑞Exubera  恍如昨日

来源:Wind, Bloomberg, 国金医药全球前沿 

             Manndkind公司的核心产品,是全球第二个获批上市、但是现存唯一上市的吸入式胰岛素Afrezza;因为上市后一直销售不佳,2016年7月与赛诺菲彻底分手后陷入资金短缺,因本周把重心转向Tre-T(一种治疗肺动脉高压的产品)而获得United Therapeutics的合作协议,解决了现金的燃眉之急。(以下左图-Afrezza 2018年8月处方数刚近600-增长乏力;右图-全球已获批的2款吸入式胰岛素Afrezza-左和Exubera-右)-由于篇幅所限,详细讨论请查阅报告)

来源:公司官网, 国金医药沿 


A股生物医药细分板块正涨幅成为亮点

▪ A股生物药子板块近一周(截至20180907)和一个月涨幅0.004%、0.36%跑赢大盘、创业板以及其他细分子板块,或许也验证创新才是出路;医药部分超跌个股反弹力度是上周2倍。

本周A股医药指数跑赢创业板综指、跑赢纳斯达克及纳斯达克生物技术指数

上周(20180903~0907)A股医药整体跑赢纳斯达克及纳斯达克生物技术指数

来源:Wind, Bloomberg, 国金医药 



产业观察

管动向:(1)中国,继续推进对全球创新的引进,重磅孤儿药依库珠单抗获批上市(泰格医药为此药拥有者瑞士亚力兄公司的进口注册代理);和黄中国医药的1.1类新药呋喹替尼胶囊获批上市;复星凯特CART疗法获批临床;(2)NIH任命生物光子学领域的先驱领导者Bruce J. Tromberg博士担任国家生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB)主任,关注AI与医学影像领域新动向。

沿进展:INmune癌症疗法新观点:从病理学转向免疫学角度;Moderna新进展:或颠覆医药产业的基于MRNA的蛋白质药物生产人体内实现;科济生物的靶向Claudin8.2 CART,在晚期胃癌病人中取得5/6 ORR。


监管 - 关注“孤儿药”,加快推进创新

----瑞士Alexion依库珠单抗中国上市,泰格医药为进口注册代理

◾ 本周,国家继续推进对全球创新的引进,重磅孤儿药依库珠单抗(Eculizumab ,商品名:Soliris)获批上市,泰格医药为此药拥有者瑞士亚力兄公司的进口注册代理;对此, 我们关注3方面内容:

過度活躍症特徵主要表現在注意力不足或過動症、情緒化等,AD/HD治疗就需要专门的ADHD藥物,例如多巴胺等,亦需專業訓練大腦執行能力,改善病情。

▪   第一,家加快海外已上市新药引入的政策,确定推进。

  根据药监局官网发布:今年以来,国务院常务会议两次专题研究加快已在境外上市新药进口问题,提出对治疗罕见病的药品和防治严重危及生命的部分药品简化上市要求。国家药监局认真贯彻落实党中央、国务院会议要求,加快研究出台简化境外上市新药审批的政策措施。依库珠单抗的加快上市,可以更好地满足临床需求,为患者治疗提供更多选择。

▪   第二,特别提示,国家为改善未满足医疗需求而推进的、前所未有的鼓励儿药研发与上市的政策,将会对生物药、干细胞创新疗法等行业产生新的正面推进。

 —自2018年5月121个孤儿药目录出台,国家推进孤儿药的创新方向确定;此次有条件获批的依库珠单抗注射液,是用于治疗孤儿症:成人和儿童阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。Alexion公司用了15年时间投入8亿美元才研发成药。

 —阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种血细胞表面内源性补体抑制物的获得性造血干细胞克隆性疾病;非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)与遗传性或获得性的补体途径失调相关。

—PNH和aHUS属于全球罕见疾病,而依库珠单抗注射液(Soliris)通过抑制补体途径免疫反应控制上述两种疾病的病情。具体来说,Soliris是一种抑制末端补体C5的重组人源型单克隆抗体;该抗体对C5有高度亲和力,能阻断C5a和C5b-9的形成,并保护哺乳动物细胞不受C5b-9介导的损伤,完全阻断补体介导的血细胞破坏。

瑞士Alexion公司的依库珠单抗及其治疗机理

来源:公司官网, 国金医药 

----复星凯特靶向CD19的CAR-T临床获批

◾  本周,复星凯特的靶向CD19的CAR-T药物获得国家药审中心CDE的临床批件;(药物机理、公司历史背景等详细介绍请参考我司细胞治疗深度报告《风云正起,筹谋在前抢先机》);关注复星医药可能因此获得的正面影响。

▪ 复星凯特是复星医药与吉列德旗下凯特各出资50%成立的合资公司;而后者的Yescarta与2017年10月18日获美国食药监局(FDA)批准美国上市,2018年6月获欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极意见,推荐批准Yescarta,用于既往已接受2种或2种以上系统疗法的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和原发纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)成人患者的治疗。

▪ 2018年4月,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)宣布同意为CAR-T疗法买单;该医保经由医保B部分,涵盖了特定残疾人,终末期肾癌患者或65岁及以上人口的医疗需求,CMS将为诺华公司的CAR-T疗法Kymriah向医院支付50万美元,为吉利德公司的CAR-T疗法Yescarta向医院支付约40万美元,但患者还需支付20%的治疗费用。


----和黄中国医药自主创新呋喹替尼胶囊获批上市

◾ 2018年9月5日,国家药品监督管理局官网发布,批准转移性结直肠癌治疗药物呋喹替尼胶囊(爱优特)上市。呋喹替尼胶囊为境内外均未上市的创新药,通过优先审评审批程序获准上市。该药物是和记黄埔医药(上海)有限公司自主研发的靶向治疗癌症药物。

▪   呋喹替尼(Fruquintinib,HMPL-013))是一个喹唑啉类小分子血管生成抑制剂,主要作用靶点是VEGFR激酶家族(VEGFR1、2和3)。通过抑制血管内皮细胞表面的VEGFR磷酸化及下游信号转导,抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成,进而抑制肿瘤新生血管的形成,最终发挥肿瘤生长抑制效应。

----NIH旗下NIBIB新聘生物光学领军博士Brucedanr ,关注医学影像创新

▪   2018年9月6日,美国国立卫生研究院(NIH)院长Collins博士,任命生物光学领域的先驱领导者Bruce J. Tromberg博士担任国家生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB)主任,关注AI与医学影像领域新动向。

产业 - 全球首个纳米单抗获批上市,中国CAR-T实体瘤新突破

----赛诺菲Cablivi,全球首个纳米单抗药物获批上市

◾ 2018年9月3日,赛诺菲的全球首个纳米抗体药物cablivi(Caplacizumab),  获欧洲药监局(EMA)批准上市。同时,美国食药监局(FDA)也已授予了此药优先审评资格,预计2019年初审评决策。

▪  Cablivi是一种强效选择性双价抗血管性血友病因子(vWF)纳米抗体, 能够阻断超大vWF多聚体(ULvWF)与血小板的相互作用;

  —所谓纳米单抗,是指单结构域抗体(sdAbs),这是一类新的专有治疗性抗体片段,其含有天然存在的仅重链抗体的独特结构和功能特性。sdAb可以通过用所需抗原免疫单峰骆驼,骆驼,美洲驼,羊驼或鲨鱼并随后分离编码重链抗体的mRNA来获得。通过逆转录和聚合酶链反应,产生含有数百个克隆的sdAb基因文库。港股上市公司金斯瑞生物科技(1548.HK)的靶向BCMA的CAR-T所表达的也是此类单域抗体。

▪  该药物是由比利时生物技术公司Ablynx开发,该公司是sdAb领域的全球领导者。2018年1月底,赛诺菲以48亿美元收购Ablynx,收购了核心产品caplacizumab和呼吸道合胞病毒(RSV)sdAb ALX-0171,以及Ablynx潜在的sdAb平台。它包括8种进入临床阶段的新药和45种新的临床前候选药物,涵盖多个治疗领域,包括血液学,炎症,传染病,自身免疫疾病和肿瘤学。

▪   Cablivi的适应症,是成人患者的获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP);aTTP是一种危及生命的、自身免疫性凝血障碍,特征是全身小血管中形成大量的血凝块,导致严重的血小板减少症、组织缺血和广泛的器官损害,尤其是大脑和心脏。目前,尚无获批药物,标准的护理方案是血浆置换术(PEX)和免疫抑制疗法,但患者仍面临着高风险的血栓并发症、复发和死亡。

Cablivi以及纳米单抗

来源:公司官网, 国金医药全球前沿 

----科济生物,靶向Claudin8.2 CART在晚期胃癌/胰腺癌病人中取得5/6 ORR

◾  2018年9月8日,科济生物(Carsgen Therapeutics)在美国波士顿举行的CAR-TCR峰会上,发布了用于治疗胰腺癌和胃癌的、靶向Claudin18.2的CAR-T疗法的临床数据。目前,上市公司佐力药业已参股科济生物数年。

▪   在入选的12例复发/难治性患者中,观察到8例不同程度的肿瘤消退。在6名受试者的改进的亚组中,5名患者显示客观反应,包括每名RECIST 1.1标准的1名完全反应患者。这是迄今为止所有报道的用于实体瘤治疗的CAR-T细胞试验的最高ORR

▪   全球每年有754,000以上的患者每年死于胃癌,根据2015年特别是世界卫生组织(WHO)估计,在胃癌年发病率中国已经超过了60万元,根据2016 年的柳叶刀报告,胰腺癌也是未满足医疗需求最高的恶性肿瘤之一,每年导致200,000多名患者死亡。


Claudin蛋白的结构

来源:Journal of Hematology&Oncology 2017年5月,国金医药 

新观念与公司

症疗法- 从病理学角度转向免疫学角度- INmune 新观点

⬛  INmune Bio公司Roymend J.Tesi博士在2018年9月1日在GEN发布了癌症新思维的专栏文章提出,面对癌症时,我们更应该关心患者的免疫系统的状态而不是癌症类型。

▪   文中提出,当当患者被诊断患有癌症时,临床团队选择的治疗计划通常取决于癌症的类型。比如,乳腺癌接受一个治疗计划,而肺癌接受另一个治疗计划;但是,时代在变。事实上,在药物开发项目,美国食药监局(FDA)批准以及临床试验中,癌症治疗的模式已经转变

▪   传统的癌症治疗通常集中于病理学 - 组织类型(上皮,肉瘤等)和癌症部位(例如,肺,乳房,皮肤等)。当把治疗选择集中在病理学上时,我们并没有利用体内最强大的工具:免疫系统。事实上,许多通过组织类型靶向癌症的疗法削弱了免疫系统,这是传统癌症治疗经常失败的一个原因。因为患者对抗癌症最重要的武器之一是它们的免疫反应,我们应该使用能够改善免疫功能而不会削弱它的疗法。关注免疫学而不是病理学似乎是治疗癌症的更好方法。

基因与生物技术新观念:癌症思维转变——从病理学到免疫学(20180901)

mRNA -促使蛋白质药物在人体内产生的工厂-颠覆医药产业

⬛  2018年9月3日,美国化学协会发布一篇炫彩插图的文章《信使RNA会否颠覆医药产业?》提出,可以被所有生物用于在体内制造蛋白质,信使RNA是药物发现最少探索的前沿之一。

(以下插图显示的是一些生物技术公司使用脂质纳米粒子(顶部)将mRNA(橙黄色)穿梭到细胞中,其中核糖体(右下)将其转化为治疗性蛋白质(左下))

◾  目前为止,全球较为领先的mRNA 疗法公司Moderna Therapeutics,公司建立在mRNA平台上的疗法,可以转化为遗传疾病,癌症,传染病等的强大治疗基础。

▪   信使RNA在体内合成蛋白质的过程:第一步,通过称为转录的过程,制备用于产生给定蛋白质的DNA序列的RNA拷贝;第二步,这个拷贝 - mRNA - 从细胞核移动到被称为细胞质的细胞部分,其中包含核糖体。核糖体是细胞中复杂的机制,负责制造蛋白质;第三步,通过另一个称为翻译的过程,核糖体“读取”mRNA,并按照说明逐步创建蛋白质;第四步,细胞表达蛋白质,然后它在细胞或身体中执行其指定的功能。 

▪  Moderna利用上述原来的药物机制:第一步,从所需的目标蛋白质序列开始。第二步,设计并合成相应的mRNA序列 - 将产生该蛋白质的代码。第三步,在合成之前,设计了该mRNA序列以优化mRNA的物理特性,以及编码蛋白质的物理特性。第四步,将mRNA序列递送至负责通过几种治疗方式之一制备该蛋白质的细胞。到达不同类型的细胞需要不同的递送方法。最后,一旦mRNA的 指令在细胞中产生,核糖体读取代码并构建蛋白质,细胞在体内表达蛋白质。

信使RNA在体内合成 的过程 – 将利用此机制修复遗传缺陷及其他疾病

来源:公司官网, 国金医药 

mRNA被脂质体纳米微粒助推入细胞膜内,再进入核糖体合成目标的功能蛋白

来源:Ella Maru Studio, 国金医药 

风险提示:

▪ 关注近期的带量采购新举措对存量拥挤厂家医药品类市场的影响;

▪ 海外引进继续加快,注意国内创新领域的国际化竞争风险。

附录

CDE受理CAR-T疗法申报的最新进展-截至20180907

来源: CDE官网,国金医药整理

CDE受理CAR-T疗法申报的最新进展-截至20180907

来源: CDE官网,各公司官网,国金医药整理

原创:赵海春,李敬雷

注:文中内容节选自国金证券医药健康研究中心已公开发布的研究报告,具体报告内容及相关风险提示等详见完整版报告。若因对报告的摘编而产生歧义,应以完整版报告内容为准。

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