全球前沿周報第二期 | 創新力是根本,尋療效、代價、風險之平衡-NEW-ONE熱點

全球前沿周報第二期 | 創新力是根本,尋療效、代價、風險之平衡

作者:Jennifer    發表日期:2018-09-15 16:07:24

創新力是根本,尋療效、代價、風險之平衡 

圖片來源:國金醫藥 全球前沿 版權



本周觀點

◾ 現狀:(1)我們認為,中國醫藥已經從原料藥生產、跟隨仿製藥、me-too創新,邁向全球水平的自主創新的嶄新階段;(2)但在面對不同開發階段(實驗室概念~上市獲批)、不同藥物(小分子、生物大分子、細胞、基因、聯合)、錯綜複雜的失敗陷阱與重磅藥潛質光環的誘惑下,評估上市公司的創新立項或併購的價值增量,看似不確定性、或者說賭性太多;

◾ 邏輯:(1)我們在實地調研美國頂尖創新藥風投的基礎上,通過每周復盤美股與全球過千家藥企與創新企業走勢與動向,發現在上述諸多看似高不確定的過多影響因素中,存在一些簡單邏輯可以確定的作為評判創新藥價值的量尺;(2)美國Top1生物醫藥創新集群地波士頓的多家風投,就成功在最早期參與了Agios、Editas、Moderna等,而他們賴于衡量的一些標誌可以借鑑,比如新藥針對的適應症市場,是否足夠剛需、緊迫、且足夠空白;比如靶點的基礎科學機制是否邏輯清晰、確定;比如藥物劑型/給藥路徑或療法手段是否足夠創新、又可施行,等等;

◾ 投資策略:

▪  看好重點:(1)藥物機制Top1看點:免疫療法及相關(包括新的小分子),尤其是腫瘤免疫治療領域,已經是、並將持續是未來創新重磅藥出產重鎮;(2)技術手段Top2看點:基因編輯、測序、治療相關,免疫細胞及其膜外蛋白表達、質粒載體、靶向連結蛋白(BiTE)等;(3)適應症Top3領域:創新成果最豐碩領域為腫瘤、糖尿病、眼科。

▪  規避風險點:(1)存在卓越重磅藥的非空白適應症領域;(2)單一靶點與手段追隨者眾的領域(因為拼療效、價格與銷售渠道的代價更大);(3)創新手段在人體實施中的一些致命缺陷,往往會被忽視。


市場回顧

周納斯達克生物技術指數顯現疲態;醫藥醫療相關822隻股中亮點與警醒並存:①RNA基因療法眼科突破,周冠軍ProQR收穫翻倍漲幅;②頭頸癌全球最大3期臨床試驗(Multikine免疫療法-白介素注射)將在2019年初完成,月冠軍Cel-Sci公司市值翻3倍; ③擁有全球唯一在售(業績不佳)的吸入式胰島素的Mannkind公司周股價反彈61%,因Tre-T 產品合作獲現金支撐。

A股①生物藥子板塊近一周(截至20180907)和一個月漲幅0.004%、0.36%跑贏大盤、創業板以及其他細分子板塊,或許也驗證創新才是出路;②醫藥部分超跌個股反彈力度是上周2倍。


「大象」起舞,創新力是根本驅動

▪ 截至2018年9月7日的近半年裏,雖然全球資本市場波動徘徊,但是,市值Top20的醫藥巨頭中,創新路線的Illumina、禮來和默克,市值分別是514億美元、1143億美元和1850億美元,也獲得43%、37%、29%的漲幅。


----「基因磁帶」修復,RNA療法公司ProQR一周翻倍

RNA療法公司ProQR 2017~20180907走勢、與納斯達克指數 /納斯達克生物技術指數對比

來源:Wind, Bloomberg, 國金醫藥 

可修復超過20,000種致病G-to-A突變的ProQR 公司 Axiomer平台及其在研管線

來源:公司官網, 國金醫藥 

              核心亮點,是其利用寡核苷酸編輯RNA中單個核苷酸的新方法。這些經過編輯的寡核苷酸(EONs)對RNA進行特異性A-to-I改變,以逆轉目前無法治癒的疾病的根本原因。該公司平台專門設計的EON,吸引細胞自身的RNA編輯機制,並將其引導至突變位點,在那裏修復RNA,從而產生功能性蛋白質。有超過20,000種引起疾病的G-to-A突變,可以使用這種獨特的專有平台技術進行靶向治療。

----頭頸癌免疫療法Multikine臨床3期將完成,Cel-Sci股價單月翻3倍

全球最大&頭頸癌免疫療法首個3期臨時試驗完成在即 -Cel-Sci公司市值月翻3倍

來源:Wind, Bloomberg, 國金醫藥 

全球的頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)相關在研藥物

來源:Nature Reviews | Drug Discovery, 國金醫藥 

             Cel-Sci公司近一個月股價直漲3倍,其Multikine療法臨床3期的結果預計在2019年初獲得公佈。①這一臨床試驗之所以眾目期待,是因為,這是迄今為止,全球最大的(928名入組)一個處於三期的頭頸鱗狀細胞癌(Squamous cell carcinoma of the head and neck,SCCHN SHCCN)的臨床試驗。②SCCHN是一種能夠影響口腔、咽、喉、鼻腔、鼻旁竇和唾液腺的癌症,僅2017年,美國、五個主要的歐洲市場以及日本就預計將有近13萬名患者被診斷為SCCHN。其中,約60%的患者將被診斷為局部晚期疾病,大部分將接受多重療法,包括手術和放化療。其中,超過50%的患者將會局部復發或者遠處復發,經歷現有化療等複合手段治療,中位總生存期(OS)小於10個月;現有默沙東和百時美施貴寶的PD-1藥物被批准用於復發或轉移性SCCHN。③公司在2018年8月21日的致股東信中發佈,此三期臨床試驗的入組招募是在2016年9月完成的,公司認為最快結果將會在2019年初獲得;一旦3期臨床結果積極,公司將會在全球範圍申請上市銷售Multikine(白介素注射液)。此病症每年影響約650,000名患者的癌症,美國食品和藥物管理局(FDA)已經有60年沒有批准過頭頸癌晚期的新藥了,市場空白很大,所以FDA已在此適應症中授予Multikine 孤兒藥身份。

----Mannkind公司本周反彈61%,吸入胰島素再引深思

周漲61.1% - 吸入胰島素公司MannKind再入視野而輝瑞Exubera  恍如昨日

來源:Wind, Bloomberg, 國金醫藥全球前沿 

             Manndkind公司的核心產品,是全球第二個獲批上市、但是現存唯一上市的吸入式胰島素Afrezza;因為上市後一直銷售不佳,2016年7月與賽諾菲徹底分手後陷入資金短缺,因本周把重心轉向Tre-T(一種治療肺動脈高壓的產品)而獲得United Therapeutics的合作協議,解決了現金的燃眉之急。(以下左圖-Afrezza 2018年8月處方數剛近600-增長乏力;右圖-全球已獲批的2款吸入式胰島素Afrezza-左和Exubera-右)-由於篇幅所限,詳細討論請查閱報告)

來源:公司官網, 國金醫藥沿 


A股生物醫藥細分板塊正漲幅成為亮點

▪ A股生物藥子板塊近一周(截至20180907)和一個月漲幅0.004%、0.36%跑贏大盤、創業板以及其他細分子板塊,或許也驗證創新才是出路;醫藥部分超跌個股反彈力度是上周2倍。

本周A股醫藥指數跑贏創業板綜指、跑贏納斯達克及納斯達克生物技術指數

上周(20180903~0907)A股醫藥整體跑贏納斯達克及納斯達克生物技術指數

來源:Wind, Bloomberg, 國金醫藥 



產業觀察

管動向:(1)中國,繼續推進對全球創新的引進,重磅孤兒藥依庫珠單抗獲批上市(泰格醫藥為此藥擁有者瑞士亞力兄公司的進口註冊代理);和黃中國醫藥的1.1類新藥呋喹替尼膠囊獲批上市;復星凱特CART療法獲批臨床;(2)NIH任命生物光子學領域的先驅領導者Bruce J. Tromberg博士擔任國家生物醫學成像和生物工程研究所(NIBIB)主任,關注AI與醫學影像領域新動向。

沿進展:INmune癌症療法新觀點:從病理學轉向免疫學角度;Moderna新進展:或顛覆醫藥產業的基於MRNA的蛋白質藥物生產人體內實現;科濟生物的靶向Claudin8.2 CART,在晚期胃癌病人中取得5/6 ORR。


監管 - 關注「孤兒藥」,加快推進創新

----瑞士Alexion依庫珠單抗中國上市,泰格醫藥為進口註冊代理

◾ 本周,國家繼續推進對全球創新的引進,重磅孤兒藥依庫珠單抗(Eculizumab ,商品名:Soliris)獲批上市,泰格醫藥為此藥擁有者瑞士亞力兄公司的進口註冊代理;對此, 我們關注3方面內容:

過度活躍症特徵主要表現在注意力不足或過動症、情緒化等,AD/HD治療就需要專門的ADHD藥物,例如多巴胺等,亦需專業訓練大腦執行能力,改善病情。

▪   第一,家加快海外已上市新藥引入的政策,確定推進。

  根據藥監局官網發佈:今年以來,國務院常務會議兩次專題研究加快已在境外上市新藥進口問題,提出對治療罕見病的藥品和防治嚴重危及生命的部分藥品簡化上市要求。國家藥監局認真貫徹落實黨中央、國務院會議要求,加快研究出台簡化境外上市新藥審批的政策措施。依庫珠單抗的加快上市,可以更好地滿足臨床需求,為患者治療提供更多選擇。

▪   第二,特別提示,國家為改善未滿足醫療需求而推進的、前所未有的鼓勵兒藥研發與上市的政策,將會對生物藥、幹細胞創新療法等行業產生新的正面推進。

 —自2018年5月121個孤兒藥目錄出台,國家推進孤兒藥的創新方向確定;此次有條件獲批的依庫珠單抗注射液,是用於治療孤兒症:成人和兒童陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)和非典型溶血性尿毒症綜合徵(aHUS)。Alexion公司用了15年時間投入8億美元才研發成藥。

 —陣發性睡眠性血紅蛋白尿症(PNH)是一種血細胞表面內源性補體抑制物的獲得性造血幹細胞克隆性疾病;非典型溶血性尿毒症綜合徵(aHUS)與遺傳性或獲得性的補體途徑失調相關。

—PNH和aHUS屬於全球罕見疾病,而依庫珠單抗注射液(Soliris)通過抑制補體途徑免疫反應控制上述兩種疾病的病情。具體來說,Soliris是一種抑制末端補體C5的重組人源型單克隆抗體;該抗體對C5有高度親和力,能阻斷C5a和C5b-9的形成,並保護哺乳動物細胞不受C5b-9介導的損傷,完全阻斷補體介導的血細胞破壞。

瑞士Alexion公司的依庫珠單抗及其治療機理

來源:公司官網, 國金醫藥 

----復星凱特靶向CD19的CAR-T臨床獲批

過度活躍症特徵主要表現在注意力不足或過動症、情緒化等專注力失調, AD/HD治療就需要專門的ADHD藥物,例如多巴胺等,亦需專業訓練大腦執行能力,改善病情。

◾  本周,復星凱特的靶向CD19的CAR-T藥物獲得國家藥審中心CDE的臨床批件;(藥物機理、公司歷史背景等詳細介紹請參考我司細胞治療深度報告《風雲正起,籌謀在前搶先機》);關注復星醫藥可能因此獲得的正面影響。

▪ 復星凱特是復星醫藥與吉列德旗下凱特各出資50%成立的合資公司;而後者的Yescarta與2017年10月18日獲美國食藥監局(FDA)批准美國上市,2018年6月獲歐洲藥品管理局(EMA)人用醫藥產品委員會(CHMP)已發佈積極意見,推薦批准Yescarta,用於既往已接受2種或2種以上系統療法的復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)和原發縱隔B細胞淋巴瘤(PMBCL)成人患者的治療。

▪ 2018年4月,美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)宣佈同意為CAR-T療法買單;該醫保經由醫保B部分,涵蓋了特定殘疾人,終末期腎癌患者或65歲及以上人口的醫療需求,CMS將為諾華公司的CAR-T療法Kymriah向醫院支付50萬美元,為吉利德公司的CAR-T療法Yescarta向醫院支付約40萬美元,但患者還需支付20%的治療費用。


----和黃中國醫藥自主創新呋喹替尼膠囊獲批上市

◾ 2018年9月5日,國家藥品監督管理局官網發佈,批准轉移性結直腸癌治療藥物呋喹替尼膠囊(愛優特)上市。呋喹替尼膠囊為境內外均未上市的創新藥,通過優先審評審批程序獲准上市。該藥物是和記黃埔醫藥(上海)有限公司自主研發的靶向治療癌症藥物。

▪   呋喹替尼(Fruquintinib,HMPL-013))是一個喹唑啉類小分子血管生成抑制劑,主要作用靶點是VEGFR激酶家族(VEGFR1、2和3)。通過抑制血管內皮細胞表面的VEGFR磷酸化及下游信號轉導,抑制血管內皮細胞的增殖、遷移和管腔形成,進而抑制腫瘤新生血管的形成,最終發揮腫瘤生長抑制效應。

----NIH旗下NIBIB新聘生物光學領軍博士Brucedanr ,關注醫學影像創新

▪   2018年9月6日,美國國立衛生研究院(NIH)院長Collins博士,任命生物光學領域的先驅領導者Bruce J. Tromberg博士擔任國家生物醫學成像和生物工程研究所(NIBIB)主任,關注AI與醫學影像領域新動向。

產業 - 全球首個納米單抗獲批上市,中國CAR-T實體瘤新突破

----賽諾菲Cablivi,全球首個納米單抗藥物獲批上市

◾ 2018年9月3日,賽諾菲的全球首個納米抗體藥物cablivi(Caplacizumab),  獲歐洲藥監局(EMA)批准上市。同時,美國食藥監局(FDA)也已授予了此藥優先審評資格,預計2019年初審評決策。

▪  Cablivi是一種強效選擇性雙價抗血管性血友病因子(vWF)納米抗體, 能夠阻斷超大vWF多聚體(ULvWF)與血小板的相互作用;

  —所謂納米單抗,是指單結構域抗體(sdAbs),這是一類新的專有治療性抗體片段,其含有天然存在的僅重鏈抗體的獨特結構和功能特性。sdAb可以通過用所需抗原免疫單峰駱駝,駱駝,美洲駝,羊駝或鯊魚並隨後分離編碼重鏈抗體的mRNA來獲得。通過逆轉錄和聚合酶鏈反應,產生含有數百個克隆的sdAb基因文庫。港股上市公司金斯瑞生物科技(1548.HK)的靶向BCMA的CAR-T所表達的也是此類單域抗體。

▪  該藥物是由比利時生物技術公司Ablynx開發,該公司是sdAb領域的全球領導者。2018年1月底,賽諾菲以48億美元收購Ablynx,收購了核心產品caplacizumab和呼吸道合胞病毒(RSV)sdAb ALX-0171,以及Ablynx潛在的sdAb平台。它包括8種進入臨床階段的新藥和45種新的臨床前候選藥物,涵蓋多個治療領域,包括血液學,炎症,傳染病,自身免疫疾病和腫瘤學。

▪   Cablivi的適應症,是成人患者的獲得性血栓性血小板減少性紫癜(aTTP);aTTP是一種危及生命的、自身免疫性凝血障礙,特徵是全身小血管中形成大量的血凝塊,導致嚴重的血小板減少症、組織缺血和廣泛的器官損害,尤其是大腦和心臟。目前,尚無獲批藥物,標準的護理方案是血漿置換術(PEX)和免疫抑制療法,但患者仍面臨着高風險的血栓併發症、復發和死亡。

Cablivi以及納米單抗

來源:公司官網, 國金醫藥全球前沿 

----科濟生物,靶向Claudin8.2 CART在晚期胃癌/胰腺癌病人中取得5/6 ORR

◾  2018年9月8日,科濟生物(Carsgen Therapeutics)在美國波士頓舉行的CAR-TCR峰會上,發佈了用於治療胰腺癌和胃癌的、靶向Claudin18.2的CAR-T療法的臨床數據。目前,上市公司佐力藥業已參股科濟生物數年。

▪   在入選的12例復發/難治性患者中,觀察到8例不同程度的腫瘤消退。在6名受試者的改進的亞組中,5名患者顯示客觀反應,包括每名RECIST 1.1標準的1名完全反應患者。這是迄今為止所有報道的用於實體瘤治療的CAR-T細胞試驗的最高ORR

▪   全球每年有754,000以上的患者每年死於胃癌,根據2015年特別是世界衛生組織(WHO)估計,在胃癌年發病率中國已經超過了60萬元,根據2016 年的柳葉刀報告,胰腺癌也是未滿足醫療需求最高的惡性腫瘤之一,每年導致200,000多名患者死亡。


Claudin蛋白的結構

來源:Journal of Hematology&Oncology 2017年5月,國金醫藥 

新觀念與公司

症療法- 從病理學角度轉向免疫學角度- INmune 新觀點

⬛  INmune Bio公司Roymend J.Tesi博士在2018年9月1日在GEN發佈了癌症新思維的專欄文章提出,面對癌症時,我們更應該關心患者的免疫系統的狀態而不是癌症類型。

▪   文中提出,噹噹患者被診斷患有癌症時,臨床團隊選擇的治療計劃通常取決於癌症的類型。比如,乳腺癌接受一個治療計劃,而肺癌接受另一個治療計劃;但是,時代在變。事實上,在藥物開發項目,美國食藥監局(FDA)批准以及臨床試驗中,癌症治療的模式已經轉變

▪   傳統的癌症治療通常集中於病理學 - 組織類型(上皮,肉瘤等)和癌症部位(例如,肺,乳房,皮膚等)。當把治療選擇集中在病理學上時,我們並沒有利用體內最強大的工具:免疫系統。事實上,許多通過組織類型靶向癌症的療法削弱了免疫系統,這是傳統癌症治療經常失敗的一個原因。因為患者對抗癌症最重要的武器之一是它們的免疫反應,我們應該使用能夠改善免疫功能而不會削弱它的療法。關注免疫學而不是病理學似乎是治療癌症的更好方法。

基因與生物技術新觀念:癌症思維轉變——從病理學到免疫學(20180901)

mRNA -促使蛋白質藥物在人體內產生的工廠-顛覆醫藥產業

⬛  2018年9月3日,美國化學協會發佈一篇炫彩插圖的文章《信使RNA會否顛覆醫藥產業?》提出,可以被所有生物用於在體內製造蛋白質,信使RNA是藥物發現最少探索的前沿之一。

(以下插圖顯示的是一些生物技術公司使用脂質納米粒子(頂部)將mRNA(橙黃色)穿梭到細胞中,其中核糖體(右下)將其轉化為治療性蛋白質(左下))

◾  目前為止,全球較為領先的mRNA 療法公司Moderna Therapeutics,公司建立在mRNA平台上的療法,可以轉化為遺傳疾病,癌症,傳染病等的強大治療基礎。

▪   信使RNA在體內合成蛋白質的過程:第一步,通過稱為轉錄的過程,製備用於產生給定蛋白質的DNA序列的RNA拷貝;第二步,這個拷貝 - mRNA - 從細胞核移動到被稱為細胞質的細胞部分,其中包含核糖體。核糖體是細胞中複雜的機制,負責製造蛋白質;第三步,通過另一個稱為翻譯的過程,核糖體「讀取」mRNA,並按照說明逐步創建蛋白質;第四步,細胞表達蛋白質,然後它在細胞或身體中執行其指定的功能。 

▪  Moderna利用上述原來的藥物機制:第一步,從所需的目標蛋白質序列開始。第二步,設計併合成相應的mRNA序列 - 將產生該蛋白質的代碼。第三步,在合成之前,設計了該mRNA序列以優化mRNA的物理特性,以及編碼蛋白質的物理特性。第四步,將mRNA序列遞送至負責通過幾種治療方式之一製備該蛋白質的細胞。到達不同類型的細胞需要不同的遞送方法。最後,一旦mRNA的 指令在細胞中產生,核糖體讀取代碼並構建蛋白質,細胞在體內表達蛋白質。

信使RNA在體內合成 的過程 – 將利用此機制修復遺傳缺陷及其他疾病

來源:公司官網, 國金醫藥 

mRNA被脂質體納米微粒助推入細胞膜內,再進入核糖體合成目標的功能蛋白

來源:Ella Maru Studio, 國金醫藥 

風險提示:

▪ 關注近期的帶量採購新舉措對存量擁擠廠家醫藥品類市場的影響;

▪ 海外引進繼續加快,注意國內創新領域的國際化競爭風險。

附錄

CDE受理CAR-T療法申報的最新進展-截至20180907

來源: CDE官網,國金醫藥整理

CDE受理CAR-T療法申報的最新進展-截至20180907

來源: CDE官網,各公司官網,國金醫藥整理

原創:趙海春,李敬雷

註:文中內容節選自國金證券醫藥健康研究中心已公開發佈的研究報告,具體報告內容及相關風險提示等詳見完整版報告。若因對報告的摘編而產生歧義,應以完整版報告內容為準。

國金醫藥健康研究中心介紹國金醫藥產業研究中心是目前專注於醫藥產業投資領域的專業服務機構,服務對象面向二級市場、一級市場、產業公司、上市公司、投資投行、產業園區等各種類型投資者。

經過10多年數十位團隊成員的建設,國金醫藥是目前橫跨醫藥產業各級市場最強的研究團隊之一。自2008年以來連續8年入圍或上榜新財富、水晶球、金牛獎最佳分析師,其中多次榮獲第一名。

我們希望能夠在醫藥產業資源整合、醫藥公司二級市場定價等方面發揮我們的特長,歡迎關心醫藥的各級投資者與我們進行互動,探討各種合作模式,一起為中國醫療健康產業的發展貢獻資本的力量。

歡迎搜索微信號「medpharmer」進行關注,也可以通過後台與我們留言互動。

免責聲明:

本訂閱號旨在溝通行業研究信息,交流研究經驗,不是國金證券研究所的官方訂閱號。本訂閱號中的內容和意見僅供參考,並不構成任何投資諮詢意見或建議。訂閱者不應將本訂閱號中的內容作為投資決策的唯一參考因素,亦不應取代自己的判斷。在任何情況下,本訂閱號管理人和國金證券對任何人因直接或間接使用本訂閱號所載內容或據此進行投資造成的一切後果或損失不承擔任何法律責任。

任何訂閱人如欲引用或轉載本訂閱號所載內容(包括文字、影像、圖片等),務必註明出處,且不得對內容進行任何有悖原意的引用、刪節和修改。


本文來源:http://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1536952742&ver=1122&signature=PuQsXkTKSfl9iEesJsIKOd16i4qQ-qQLb3ULBijlml3y-VvWJWxnfqhXN9i8N2jju2UVl0IQ2JXIAQupcuS1HNSQTgtromoAsnDPB35nu*HG1DMZMSeULgYYLiQ4lRSa&new=1




Tag:
本文連結:http://www.dvbmanufacturer.com/174940.html